No coração do centro histórico, na rua das Flores, emergiu uma das mais importantes instituições da cidade do Porto; a Confraria da Nossa Senhora da Misericórdia fundada em Março de 1499, seguindo a recomendação e apelo do rei D.Manuel I ao mais importante homem bom da cidade. Após várias décadas de existência, a confraria estava instalada no claustro da Catedral, e em 1550 dia 24 de Junho instalou-se permenentemente na nova rua da cidade a Rua de Santa Catarina das Flores, aberta em 1521. Aí a confraria constroi a casa do despacho e uma igreja em estilo renascimento, cujos trabalho irão se prolongar até 1590. Foi importante a influência do fidalgo D.Lopo de Almeida amigo de Filipe I e defensor da união das duas dinastias.

Do templo original pouco resta, a ruina degradou-o a tal ponto que foi reconstruido apartir de 1740 baseado na opinião de vários especialistas incluindo Nicolau Nasoni. Do templo original ficou apenas a capela-mor, todo o arco que suporta o coro alto e a fachada foram obra de Nasoni.

A importancia da igreja da Misericordia do Porto não residiu apenas na relação inovadora entre a fachada e paisagem urbana. Ampliou-se a um novo conceito de espaço interior claro e unificado, um amplo auditório rectangular em que a visão o altar-mor estava totalmente desimpedida para as práticas devocionais congregacionistas, respondendo igualmente às novas necessidades da pastoral litúrgica , sacramental implementada pelas autoridades eclesiasticas, já empenhadas na Reforma. Ela serviria de exemplo para uma série de igrejas da Misericórdia do Entre Douro-e-Minho.